Actualmente se refiere al animal híbrido, generado por la cruza de caballo y burro, pero la palabra tiene una larga historia. En nuestra lengua, así como en latín, mula, en francés antiguo mul y en inglés clásico mul, tenía el mismo significado de híbrido, es decir, aludía a cualquier animal o vegetal obtenido por cruza entre especies diferentes. En España, en el siglo XV, mula ya designaba a la persona tonta o muy terca.

En el siglo XVI, el biólogo inglés Ben Jonson utilizó esta palabra para describir a alguien que no tenía sexo definido. Pero hacia el siglo XVIII, recuperó su sentido original de 1500 años antes y volvió a calificar a todos los híbridos, animales y vegetales. Aún hoy, los ornitólogos la usan para referirse a ciertas cruzas de aves.

Por analogía con las especies animales, Quevedo y Garcilaso el Inca fueron de los primeros en usar la palabra mulato para referirse al mestizaje en la raza humana. Inicialmente, se aplicó a la mezcla entre europeos y moros, pero Garcilaso ya llamaba mulatos a los descendientes de negro e indio; autores franceses llamaron mulâtre a la unión de franceses e indias y, finalmente, la palabra quedó reservada en portugués y en español sólo para los hijos habidos de negro con blanco.